大輝電子遊戲場-馬拉多納私人醫生接受警方調查 作者:nb11 2020 年 12 月 25 日 大輝電子遊戲場《自然》重磅：讓瘧原蟲“殺死”瘧疾的新疫苗要來了！瘧疾是一種由蚊子傳播的寄生蟲病，每年奪去近50萬人的生命。北京時間4月22日23時，《自然》發表一項最新成果，研究人員篩選了對嚴重瘧疾有天然免疫抵抗力的兒童的血液樣本，發現了一種針對特殊瘧疾蛋白質PfGARP的抗體，這種抗體似乎可以保護兒童免受嚴重瘧疾的侵害。新研究發現了一種抗體，這種抗體通常存在于對嚴重瘧疾有天然免疫力的兒童體內，它攻擊一種名為pGARP的特殊瘧疾蛋白。圖片來源：Kurtis Lab / Big Ocean 實驗室測試表明，PfGARP抗體似乎激活了瘧疾的自毀機制，導致寄生在人類紅細胞內的寄生蟲經歷一種程序化的細胞死亡。該研究小組希望用PfGARP疫苗接種幫助兒童產生抗PfGARP抗體，或直接注入抗PfGARP抗體，以保護他們遠離嚴重瘧疾。研究人員報告說，他們開發了這些疫苗的初步版本，並在非人靈長類動物身上進行了測試，結果很有希望。“我們在兩個獨立研究中證明了這種疫苗接種策略以從未有的方式攻擊瘧疾──在這種方式中，瘧原蟲成為瘧疾死亡的‘同謀’。”該研究通訊作者、美國布朗大學教授Jonathan Kurtis說。研究人員說，人類疫苗試驗可能還要數年，而且無法確定它是否會有效。但是，研究小組希望，在其他方法無法做到的領域，尋找自然發生的抗病因素的研究方法將被證明是有效的。通過抗PfGARP殺滅寄生蟲，以及純化抗PfGARP抗體。圖片來源：《自然》 該研究歷時近20年，始于美國國立衛生研究院的Michal Fried和Patrick Duffy領導的流行病學研究。從2001年起，他們開始在坦桑尼亞招募一批兒童。這些孩子一出生就被納入研究，研究人員對他們進行了多年的跟蹤觀察，看他們當中誰對瘧疾產生了自然獲得性免疫應答。最後，Kurtis團隊從坦桑尼亞隊列中選擇了12名耐藥和14名易感兒童。研究人員觀察了從2歲左右的兒童身上採集的血液樣本，這一年齡段的兒童似乎就出現了自然獲得性免疫。研究人員利用一種復雜的方法將瘧疾蛋白一個接一個地引入每個血液樣本，以便尋找存在于免疫樣本而非易感樣本中的特定蛋白的任何抗體，結果發現PfGARP是造成抵抗性的一個潛在因素。之後，研究人員在246名兒童的大樣本中檢測了抗體對PfGARP的反應是否與免疫性相關。他們發現，沒有抗PfGARP抗體的兒童患嚴重瘧疾的風險是有抗體的兒童的2.5倍。一系列實驗表明，PfGARP蛋白是由瘧疾滋養體細胞產生的，滋養體細胞以紅細胞內的營養物質為食。然後，該蛋白被運送到紅細胞外膜，但在那裡，馬拉多納私人醫生接受警方調查它使寄生蟲細胞容易受到抗體的攻擊。抗PfGARP抗體破壞寄生蟲食物液泡的完整性。圖片來源：《自然》 “這是一個自殺開關。”Kurtis說，“當抗體與蛋白質結合時，它會發出一個信號，告訴滋養體細胞萎縮死亡。當我們把抗體引入培養皿樣本後，98%或99%的寄生蟲死亡。”這一自毀機制可能是瘧原蟲為與宿主“共生”進化而來的──殺死宿主對寄生蟲並沒有好處。PfGARP的免疫定位圖片來源：《自然》 以前開發抗瘧疾疫苗的努力僅取得了有限的成功。但Kurtis等人表示，有理由相信，這種新策略可能會在其他人失敗的地方取得成功，這是因為它在感染週期中與其他疫苗在不同的時間攻擊寄生蟲。一種針對第一階段──旨在預防肝髒感染──的現有疫苗效果有限。Kurtis說，部分原因是幹預的時間窗口太小了。“寄生蟲從蚊子到肝髒只需要5分鐘。”他說。“因為它非常快，需要大量抗體阻止它。如果只有一個孢子進入，你就得了瘧疾。”而這種新疫苗針對的是滋養體階段，這一階段最多能持續一天。研究人員希望，幹預時間越長，殺死寄生蟲所需的抗體量就越少，從而研制出更有效的疫苗。“我們希望最終結果將是一種能夠拯救生命的疫苗。”Kurtis說。（唐一塵）相關論文信息：http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2220-1盡管遺傳學和基因組學的進步揭示出許多與疾病相關的基因突變，但很難將這些突變與實際致病過程聯系起來，目前醫生和研究人員正面臨著這一艱巨挑戰。 再加上單細胞生物學的日益廣泛應用，其可在特定時刻檢測每個細胞中的基因和/或蛋白質表達，NBA亞特蘭大老鷹任務變得更加艱巨。 北京時間4月22日23時，美國辛辛那提兒童醫院醫學中心的研究人員在《自然》雜志上發表報告，他們開發了一種分子工作流程，利用單細胞方法來了解與特定患者基因突變相關的分子途徑。科學家首先發現了一種導致兒童嚴重先天性中性粒細胞減少症（SCN）血液病的基因突變。該突變阻止血細胞發育，導致中性粒細胞的形成。 據這項研究的主要研究者，辛辛那提兒童醫院免疫生物學部的H. Leighton Grimes博士稱，該研究為科研人員和臨床醫生研究各種疾病的單細胞基因組學創造了一個新的平台，這有可能使臨床中基于基因的診斷變得更加精確和有效。 “除了一些眾所週知的致病突變，確定重要和不重要的DNA變化之間的差異可能既乏味又困難。”Grimes說，“我們已能對兒童的基因組進行測序，並將DNA序列差異與疾病聯系起來。然而，確定哪、種DNA變化是真正的致病突變很困難，但對于理解疾病的分子機制和治愈方法卻至關重要。” 追蹤遺傳損傷研究人員專注于涉及基因獨立生長因子1（GFI1）的突變。SCN患兒的免疫系統中只有未成熟的血細胞，包括未成熟的中性粒細胞。這使他們處于感染和疾病的高風險中。 研究人員用小鼠和人嗜中性粒細胞建立了SCN的遺傳模型，保潔撿到一克拉鑽戒上交反被罰款證實了GFI1突變的致病作用，發票開獎9.10月並使科學家能夠確定突變GFI1在細胞發育週期的每個階段如何影響嗜中性白細胞。這些新數據使他們能夠成功治療和部分挽救SCN模型中的中性粒細胞免疫細胞。 盡管基因操作挽救了GFI1突變對嗜中性粒細胞特化的影響（分化的初始階段），但產生的細胞在定型上仍有缺陷（分化後的階段，效應子功能已被編程）。圖1 從定型到粒細胞生成末期經歷的細胞狀態包括一種罕見的過渡狀態（從特化到定型）。這意味著獲救的細胞作為人體抵禦感染的第一道防線-先天免疫系統的一部分，仍無法完全發揮功能。 該發現強調了治療受致病突變影響的每一種細胞類型的重要性。新的分子工作流程系統有望促進治療幹預的戰略目標。 融合生物學和超級計算機這項工作始于人類遺傳學部門，使用一種臨床分析方法對225名SCN患兒的細胞基因組進行了重新測序。研究人員在GFI1基因中發現了DNA序列改變。盡管已知GFI1中的某些突變會引起中性粒細胞減少症，但許多GFI1 DNA序列變化的臨床意義尚不清楚。 接下來，研究團隊將計算生物信息學（由共同通訊作者Nathan Salomonis博士領導）與實驗室中的生物實驗相結合。 為了確定是否GFI1中任何新發現的DNA序列變化都會引起中性粒細胞減少，研究人員創建了兩個遺傳模型，他們將SCN患者的GFI1突變基因導入至小鼠基因組，以及人類誘導的多能幹細胞中。 幹細胞可被誘導產生人嗜中性粒細胞。 隨著嗜中性粒細胞的發育，研究人員在正常和突變的人類細胞和小鼠整個發育週期的各個階段都捕獲了它們表達的基因、蛋白質組和其他分子成分。接下來，他們採用了被稱為cellHarmony的新信息學工作流程。這使他們能夠詳細比較正常細胞和突變細胞在中性粒細胞發育各個階段的下遊靶基因和分子活性。 在突變GFI1的人類細胞和小鼠中，該突變引發了一系列分子功能障礙，阻止了未成熟中性粒細胞的發育。這證實了GFI1基因DNA序列改變的致病作用。 這種功能障礙部分因正在發育的突變細胞核中的染色質缺陷引起，細胞核中含有遺傳密碼和DNA。突變細胞中的染色質保持開放狀態，2020推薦線上遊戲並在隨後的整個發育階段經歷了DNA改變，馬拉多納私人醫生接受警方調查這有助于科學家確定受突變基因影響最大的細胞狀態，特別是那些包含嗜中性粒細胞特化的細胞狀態。 新數據使研究人員能夠從基因上修復中性粒細胞的特化，從而控制中性粒細胞的數量。但是，修復嗜中性粒細胞的特化並不能自動修復嗜中性粒細胞的定型，其先天免疫功能在發育階段編程。圖2 挽救特化不能修復定型後編程的先天免疫效應子功能。 SCN患兒定期接受一種被稱為粒細胞集落刺激因子的細胞因子治療，該療法可挽救產生的中性粒細胞數量，大輝電子遊戲場但這些孩子通常需要接受抗生素和抗真菌藥物治療來對抗各種感染。 Grimes說，這提出了一個問題，即細胞因子治療能否完全修復該缺陷，尤其在接受細胞因子療法治療的SCN兒童需要額外治療以保護他們免受反復感染的情況下。當研究人員分析細胞因子治療的SNC患者中性粒細胞的先天免疫功能時，13支玩法他們發現與研究中的小鼠細胞相似，這些細胞未經歷正常定型，並且先天免疫功能存在缺陷。 未來的工作重點是了解嗜中性粒細胞的定型步驟，以及發育中的中性粒細胞如何編程染色質和基因表達，以抵抗細菌和真菌感染。（未玖） 相關論文：http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2227-7，
